隨著醫療技術的進步和生活質量的提高,替換或再生受損組織正在成為現實,作為再生醫學重要組成部分,干細胞療法為眾多疑難雜癥患者帶來了希望,其獨有的特性可以修復人體受損細胞和組織。
世界上第一例有記錄的同種異體造血干細胞(HSC)移植治療白血病是在1957年完成,由于骨髓移植在當時是未知的,參與該項研究的6名患者最終全部死亡,只有2名患者表現出短暫植入證據。
在接下來2年,研究人員發現健康同卵雙胞胎的骨髓可以用于治療白血病,此后經過數十年快速發展,該領域取得了許多重大進展。如ESC和iPSC的發現,以及它們在不同疾病中的應用,這不僅提高了研究人員和患者對干細胞治療(SCT)疾病的信心,也推動了干細胞市場快速發展(圖1)。
盡管SCT具有廣闊應用前景,但目前還尚未實現大規模臨床應用。當事情沒有按預期進行時,通常意味著標準化的缺失。SCT從小規模、定制實驗向常規臨床實踐的轉變需要標準化協助,標準化不僅可以幫助SCT安全、有效發展,還可以防止其過早商業化。
SCT臨床應用現狀
為了加快SCT臨床應用,在前期動物實驗安全性數據基礎上,世界各國開展了廣泛的SCT臨床試驗,截至2022年12月,已超過9400項干細胞相關試驗在臨床試驗網站注冊(www.clinicaltrials.gov),這些數據反映出SCT對世界各地研究人員的強烈吸引力(圖2)。
根據干細胞臨床研究數據庫(DB)統計,目前SCT臨床試驗涉及心血管、骨骼、神經、免疫、胃腸、肺、泌尿、眼科等。其中SCT臨床試驗文章大多集中在前五類,心血管系統疾病研究數量最多(圖3)。此外,大部分試驗仍處于探索性研究階段,III期及以上臨床試驗數量相對較少(圖5),SCT要實現大規模臨床應用還有一定距離。
SCT市場發展現狀
臨床試驗增加,帶動了SCT市場規模顯著增長。根據Global Market Insight發布的2021年SCT市場報告,2020年全球SCT市場規模達到89億美元,其中北美市場份額為41.5%,這可能受益于當地政府大力支持。該報告還預測,2021年~2027年SCT市場規模將以超過10.6%/年的增長率持續增長。
SCT相關標準制定現狀
SCT無論在疾病治療還是市場規模上都取得了令人矚目成就,但SCT包含一個完整而復雜的過程,涉及細胞采集、培養、運輸、檢測等多個環節,任何一個環節操作不規范都可能影響SCT效果。
目前全球許多國家、地區和國際組織都制定了相應的SCT標準,這將有力推動SCT進一步發展,只有標準化才能根據合理的科學原理,確保對干細胞產品、生產設施、治療效果和市場趨勢進行順利、高效評估。
ISO的SCT相關標準
ISO是一個國際標準制定組織,由167個不同國家的標準機構組成,它制定的標準得到了世界各地專家認可。其中參與SCT相關標準制定的技術委員會(TC)主要是ISO/TC 276 Biotechnology,ISO/TC 276已發布26項標準,其中12項與細胞治療相關。
與細胞治療相關ISO標準不僅包括已發布標準,還包括正在制定標準,ISO標準是世界各地專家智慧結晶,它們可以有效提高SCT標準化水平,對整個行業標準化和人類健康具有重要意義(表2)。
國際組織制定的SCT相關標準
為了及時有效地補充和更新相關SCT標準,出現了一些國際組織,以協助SCT標準制定。例如血液和生物治療促進協會(AABB)是一個國際性非營利組織,它為采購、加工、儲存或分銷細胞治療產品的機構制定標準并對其進行認證。
細胞治療認證基金會(FACT)是由國際細胞和基因治療學會(ISCT)和美國移植和細胞治療學會(ASTCT)共同創立的非營利組織,為細胞治療高質量發展制定標準,在FACT制定的標準中,與SCT相關標準主要包括造血細胞治療標準、臍帶血庫標準和通用標準。
FACT標準內容全面,不僅涵蓋細胞制劑臨床應用前的收集、加工、儲存、運輸、管理等各個階段,還包含臨床應用的整個過程。ISCT不僅參與了FACT標準制定,還獨立制定了SCT相關標準,包括最小標準和MSCs免疫學表征。
國際干細胞研究協會(ISSCR)作為從事干細胞研究重要國際專業組織,對SCT設定了很高標準。自2006年以來,ISSCR已經發布了4項關于干細胞研究和臨床轉化指南,促進了干細胞領域的科學探索和倫理考慮。
在歐洲,歐盟委員會通過建立歐洲藥品和保健質量理事會(EDQM)制定與細胞移植相關指導和標準,EDQM出版的歐洲藥典包含多項細胞治療質量控制標準。EDQM也發布了相應指南,最新指南不僅包含適用于所有參與組織和細胞捐獻、采購、檢測、加工、保存、儲存和分配的組織機構和組織的一般要求,還包含針對各種組織和細胞的具體指南和要求,但歐洲制定SCT相關標準并不能完全適用于其他國家或地區。
為了實現更廣泛地區藥物開發和監管標準統一,歐洲、日本和美國組織的代表討論并成立了國際協調理事會(ICH),所有ICH指南主題分為四類:質量指南、安全指南、功效指南和多學科指南,它們將確保安全、有效和高質量藥物開發和注冊(表3)。
國家組織制定的SCT相關標準
世界各國都在以單一標準追求全球自由貿易,但在當前形勢下實現這一目標難度很大。一方面,現有國際標準很難覆蓋SCT全過程。另一方面,不同國家具體情況差異很大,同一國際標準不一定適用于所有國家。對此各個國家標準機構在采用ISO標準基礎上,會根據實際需要對國際標準進行調整和補充,制定國家標準(表4)。
英國標準協會(BSI)成立于1901年,是世界上第一個國家標準機構,BSI公開發布了多項SCT相關規范文件,為了幫助提高細胞產品、服務和系統的質量和安全性。德國標準化研究所( DIN)是德國和全球標準化獨立平臺,DIN發布的標準規定了生物庫中儲存生物材料樣品容器一般要求。法國標準化協會(AFNOR)在2016年發布了一項標準,該標準不是細胞培養手冊,是提供了允許生產用于動物健康病毒學或血清學診斷的細胞培養物要求和建議。
美國國家標準(ANS)是由美國國家標準協會(ANSI)通過認可標準開發組織(SDO)的程序并批準其文件過程來制定的,其制定SCT相關標準的SDO主要包括美國測試與材料協會(ASTM)、臨床和實驗室標準協會(CLSI)和腸外藥物協會(PDA)。
中國公布的國家標準內容比較豐富,這些標準包括特定細胞(如胚胎干細胞)的規范要求,以及細胞純度、計數、交叉污染和無菌測試。日本工業標準委員會(JISC)發布了生物技術詞匯和細胞冷凍保存容器的標準。韓國技術標準局(KATS)也發布了基于細胞治療物質的安全性測試一般指南。
此外,還有許多國家也制定了與SCT相關國家標準,如瑞典、澳大利亞、新西蘭等。除國家標準外,每個國家還可能有團體標準、行業標準和地方標準,這些標準將在特定領域補充國家標準,在世界各國努力下,SCT標準化工作逐漸趨于完善。
總 結:經過幾十年的發展,SCT在臨床研究和市場規模上取得了令人矚目的成就,它強大的再生和修復能力,使許多不治之癥有了逆轉可能。SCT產業健康快速發展離不開相應標準所起到的積極引導作用,這些標準有效地協調了不同國家和地區之間的藥物開發和監管,提高了干細胞相關產品應用效率。
隨著干細胞相關研究不斷深入,SCT標準化體系構建也在不斷完善,標準化和質量控制可以確保SCT的安全性和有效性。相信不久的將來,SCT將真正實現從實驗室研究向大規模臨床實踐轉變。
參考資料:
Zhang J, Suo M, Wang J,et al. Standardisation is the key to the sustained, rapid and healthy development of stem cell-based therapy. Clin Transl Med. 2024;14:e1646.Doi:10.1002/ctm2.1646.